发表
咨询

发表
咨询

写作
指导

写作
指导

权威
检查

权威
检查

关注
微信

关注
微信

瀚海期刊微信
返回
顶部

瀚海期刊网,快速职称论文发表、期刊投稿权威机构

在线投稿 | 设为首页 | 加入收藏

瀚海期刊网

首页 > 论文欣赏 > 职称论文 > 详情

 论文欣赏

展开分类

More推荐期刊

 职称论文
T淋巴细胞的发生及演变
作者:未知 如您是作者,请告知我们
申明:本网站内容仅用于学术交流,如有侵犯您的权益,请及时告知我们,本站将立即删除有关内容。

  【摘要】T细胞从发生到成熟是一个极其复杂的过程,不仅形态结构在发生变化,还伴随有许多表面标志的表达或消失。T细胞在胸腺内的分化无疑是整个发育过程中至关重要的阶段,而胸腺细胞的成熟过程实质上是一个选择过程,不符合要求的细胞如自身反应性细胞随时被淘汰,而正常分化的细胞则被保留下来。最终发育成熟的T细胞除具有MHC限制性和对自身抗原的耐受性外,还具有识别多种非己抗原的能力,而TCR、分化抗原等膜表面分子则是其识别抗原并产生免疫应答的物质基础。

  【关键词】T细胞;胸腺细胞;分化;选择
  
  【中图分类号】R744 【文献标识码】B 【文章编号】1005-0515(2011)06-0286-01
   T淋巴细胞(T lymphocyte)简称T细胞,是数量最多、功能最复杂的淋巴细胞群,也是适应性细胞免疫应答的执行者,并在TD-Ag诱导的体液免疫应答中发挥重要的辅助作用。T细胞及其亚群历来是组织胚胎学、医学免疫学等生物科学领域的研究重点,成果显著,理论也较为丰富,但不能否认的是,各学科在相关内容的描述上往往不够统一,或者缺乏足够的知识关联,难免会给读者带来一些理解上的困难。本文就T细胞的分化发育过程及其形态与表面标志变化进行归纳。
  1 T细胞的来源
  T细胞和B细胞一样,都是由多能造血干细胞(MHSC)发育分化而来。MHSC首先分化为髓样祖细胞和淋巴样祖细胞,胚胎第7周时,淋巴样祖细胞定向发育成原T(pro-T)细胞(表型为CD410、CD3-、CD8+、CD25-、C-kit+、Lin-、TCRαβ-),在胸腺血管形成之前,胸腺原基分泌的趋化因子即吸引循环血液中的原T细胞进入其内。原T细胞先后来自卵黄囊、胎肝和骨髓,但进入胸腺的具体途径和机制还不完全清楚。有人认为是经皮-髓质交界处的毛细血管后微静脉进入胸腺实质,有人则认为是随组织液从胸腺被膜进入实质的,从发生上来说,两种观点都具有阶段性意义。原T细胞进入胸腺被膜下而未到达胸腺皮质之前,称前T(pre-T)细胞,当其进入胸腺皮质后即称为胸腺细胞。在相关文献资料中,多数对于淋巴干细胞的定位较为模糊,名词使用也比较混乱,因此有必要进行讨论,统一认识。笔者认为,淋巴干细胞是淋巴系造血祖细胞的统称,可分为两级,淋巴样祖细胞属于一级(多向)淋巴干细胞,由其分化而来的pro-T细胞、pro-B细胞和pro-NK细胞(后者尚未证实)则属于二级(定向)淋巴干细胞;从这个意义上来讲,髓系造血祖细胞也可分为二级或三级以上,髓样祖细胞为一级,可向单系(如红系)或二系(如粒单系)发展;就T细胞的发育而言,pro-T细胞以前为干细胞阶段,pre-T细胞以后为胸腺细胞阶段。
  2 胸腺微环境
  胸腺微环境是胸腺细胞赖以生存的场所,由诱导其增殖、分化与选择性发育的各种因素构成。淋巴干细胞早期即在胸腺内开始分化,应用小鼠胸腺细胞实验模型研究表明,在胚胎11~12天pro-T细胞已进入胸腺,在胸腺微环境的影响下胸腺细胞迅速发生增殖和分化。
  目前已知诱导T细胞在胸腺内分化、成熟的主要因素包括:①胸腺基质细胞(TSC)通过细胞表面的粘附分子直接与胸腺细胞相互作用,其中胸腺内的哺育细胞(nurse cell)对于T细胞的成熟和分化起着重要的调节作用;②胸腺基质细胞分泌多种细胞因子(SCF、IL-1、IL-6、IL-7、GM-CSF等)和胸腺激素(胸腺素、胸腺α肽、胸腺生成素等)诱导胸腺细胞分化;③胸腺细胞自身分泌多种细胞因子(IL-2、IL-4、IFNy、IFNα等)对胸腺细胞本身的分化和成熟起重要的调节作用;④胸腺上皮细胞(TEC)、巨噬细胞(M )和树突状细胞(DC)对于胸腺细胞分化过程中的自身耐受、MHC限制以及功能性T细胞亚群的形成起着决定性作用;⑤细胞外基质也是胸腺微环境的重要组成部分,包括多种胶原蛋白、网状纤维蛋白、葡萄糖胺聚糖等,它们可促进上皮细胞与胸腺细胞接触,并促进胸腺细胞在胸腺内移行和成熟。
  3 胸腺细胞的分化阶段
  胸腺细胞从皮质浅层到皮质深层,进而经过皮、髓质交界处进入髓质,在胸腺微环境的作用下逐渐分化成熟,它们的分化程序受到严格的调控。根据对人胸腺不同部位胸腺细胞的表型分析,胸腺细胞的分化可分为4个阶段。
  3.1 前T细胞:主要位于胸腺被膜下,细胞体积较大,胞质内细胞器少。pre-T细胞的表型为CD3-、CD4-、CD8-、CD25-、C-kit10、TCRαβ-,即尚未出现T细胞标志,但表达末端脱氧核苷转移酶(Tdt),部分细胞表达CD7。
  3.2 早期胸腺细胞:主要分布于被膜下、小叶间隔附近及胸腺皮质浅层。早期胸腺细胞体积大,核圆形,电子密度较低,染色质呈细粒状,核仁不明显;胞质少,呈环带状,细胞器少,仅见少量游离核糖体和球形线粒体。在胚胎10~14周时,这种细胞是构成胸腺的主要细胞成分。15~20周时,该类细胞数量相对减少,30周至足月则更少。早期胸腺细胞的表型为CD2+、CD3+、CD5+、CD4-、CD8-、CD25-、TCRαβ-,由于缺乏CD4和CD8分子,因此又称双阴性(DN)细胞。DN细胞向皮质深层迁移的同时,发生TCRβ基因重排及转录,可使自身免于凋亡(apoptosis),更重要的是,其TCRβ-βCD3可逐渐表达于细胞表面,与基质细胞配基结合后,经p56lek传导信号,诱导CD4/CD8分子表达及TCRβ基因发生等位排斥。
  3.3 普通胸腺细胞:由早期胸腺细胞经数次分裂后移向皮质深层发育而成,是胚胎20周以后胸腺皮质的主要成分。细胞中等大小,核圆形或椭圆形,染色质呈斑块状,功能活跃者多见核仁,趋向退化者核深染。普通胸腺细胞表达CD3、CD1和T细胞抗原受体(TCR),随即出现CD4和CD8分子。这种具有完整TCR 及CD4+CD8+T细胞又称双阳性(DP)细胞,约占此类细胞总数的80~85。只有极少数普通胸腺细胞继续分化为成熟胸腺细胞,而绝大部分将在阳性和阴性选择中凋亡而被清除(后述)。
  3.4 成熟胸腺细胞:主要位于皮质深层或髓质。细胞体积相对较小,与外周血小淋巴细胞形态无异,光镜和电镜下也难与普通胸腺细胞区分。成熟胸腺细胞除高表达TCR外,主要表达CD4+或CD8+,所以又称单阳性(SP)细胞。
  4 胸腺选择过程
  T细胞发育成熟的关键步骤是双阳性(DP)细胞向单阳性(SP)细胞分化阶段所发生的胸腺选择,包括阳性选择与阴性选择,主要组织相容性复合体(MHC)抗原(分子)在这两种选择中起决定性作用。
  4.1 阳性选择过程:主要发生在DP细胞与胸腺上皮细胞之间的相互作用。在TCRαβ的介导下,若DP细胞能与胸腺皮质上皮细胞表面MHC-Ⅰ类或MHC-Ⅱ类分子以适当亲和力结合,则可能被选择而继续发育,分化为SP细胞;若DP细胞不能与MHC分子有效结合或发生高亲和力结合,则在胸腺皮质中发生程序性细胞死亡(PCD)即凋亡。在此过程中,MHC-Ⅰ类分子选择CD8共受体,而使同一个DP细胞表面CD4共受体减少;MHC-Ⅱ类分子则选择CD4共受体,使CD8共受体减少。这种选择过程赋予成熟CD8+CD4-T细胞具有识别外来抗原与自身MHC-Ⅰ类分子复合物的能力,CD4+CD8-T细胞具有识别外来抗原与自身MHC-Ⅱ类分子复合物的能力,此即T细胞获得MHC限制性的基础。阳性选择可消除所有非己MHC限制性T细胞克隆,而保存自身MHC限制性T细胞克隆,包括潜在而有害的自身反应性T细胞克隆。

  4.2 阴性选择过程:主要发生于DP细胞与胸腺内巨噬细胞(M )、树突状细胞(DC)或髓质上皮细胞间的相互作用。位于皮质与髓质交界处的DC和M 均表达高水平的MHC-Ⅰ类抗原和MHC-Ⅱ类抗原,后者与自身抗原结合成复合物,对已经历过阳性选择的胸腺细胞进行阴性选择。能识别自身抗原-MHC分子复合物的胸腺细胞即被激活而发生程序性细胞死亡,而不能识别该复合物的胸腺细胞则继续发育。经阴性选择后,排除了自身反应性T细胞克隆,并获得对自身抗原的耐受性。
  经历上述与MHC有关的选择过程,约有95%以上的胸腺细胞被灭活或淘汰,只有少量胸腺细胞分化成熟为具有MHC限制性、可识别非己抗原的CD4+CD8-或CD4-CD8+单阳性细胞,即具有免疫功能的成熟T细胞。
  5 成熟T细胞库
  成熟的胸腺细胞大部分通过皮质与髓质交界处的高内皮微静脉(HEV)进入血液,少数经淋巴管入血。成熟胸腺细胞为处女型T细胞,或称初始T细胞(Tn细胞),它们都是未经抗原刺激的CD45RA+T细胞群,这和记忆T细胞(Tm细胞)表达CD45RO+有所不同。Tn细胞迁出胸腺后,依靠其表面的归巢受体(HR,即CD44分子)定居于周围淋巴器官并参加淋巴细胞再循环。遍布全身各处的T细胞共同构成T细胞库(T cell repertoire)。成熟T细胞库具有两个基本特性:①TCR识别抗原受MHC限制,即不仅特异性识别经抗原提呈细胞(APC)加工处理的抗原肽,而且须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子;②对自身抗原具有耐受性,一般不对自身MHC分子或与之结合的自身抗原分子产生应答,即所谓自身耐受现象。
  参考文献
  [1] 陈晔光,张传茂,陈.分子细胞生物学[M].北京:清华大学出版社,2006.427-438
  [2] 高英茂,宋天宝.组织学与胚胎学[M].北京:人民卫生出版社,2005.172-175,472-474
  [3] Bommhardt U,Cole MS,Tso JY,et a].Signals through CD8 or CD4 can induce commitment to the CD4 lineage in the thymus[J].Eur J Immunol,1997,27:1152-1163
  [4] Hogquist KA,Tomlinson AJ,Kieper WC,et al.Identification of a naturally occurring ligand for thymic positive selection[J].Immunity,1997,6:389-399
  [5] Ignatowicz L,Kappler J,Marrack P.The repertoire of T cells shaped by a single MHC/peptide ligand[J].Cell,1996,84:521-529
  [6] Kishimoto H,Sprent J.Negative selection in the thymus includes semimature T cells[J].J Exp Med,1997,185:263-271
  [7] Nehls M,Kyewski B,Messerle M,et al.Two genetically separable steps in the differentiation of thymic epithelium[J].Science,1996,272:886-889
  [8] Shortman K,Wu L.Early T lymphocyte progenitors[J].Annu Rev Immunol,1996,14:29-47
  [9] Zerrahn J,Held W,Raulet DH.The MHC reactivity of the T cell repertoire prior to positive and negative selection[J].Cell,1997,88:627-636
  作者单位:675005 楚雄医药高等专科学校解剖学教研室

投稿邮箱:hanhaiqikan@163.com

 

相关期刊分类